La reducción de Loreto, fue el primero fundado en las Misiones por los padres Cataldino y Masseta, hacia 1610 mas allá de la cataratas del Iguazú, en la región el Guayrá. En 1631, ante los ataques de los "mamelucos paulistas", bandoleros de la región brasileña, la reducción fue trasladada al actual territorio argentino de Misiones, en la costa del río Paraná, donde subsistió hasta la invasión de Portugal en 1817, comandada por el Brigadier Chagas.

No olvidar que la actual República del Brasil, limítrofe con nuestra provincia, constituyó una colonia portuguesa hasta 1822, en que el Infante don Pedro, hijo del Rey de Portugal, dio el grito de libertad é independencia al cruzar el Ipiranga, constituyendo al Brasil en un imperio.
Loreto formaba parte de las 15 reducciones jesuíticas occidentales, que después de la expulsión de estos ordenados por el Rey Carlos III de España y ejecutada con sigilo y habilidad por el Gobernador de Buenos Aires don Francisco de Paula Bucarrelli; Se reorganizaron bajo dirección de curas franciscanos, dominicos, mercedarios, etc. y finalmente bajo gobierno civil, dirigidas desde Yapeyú como capital, por un gobernador y las reducciones a sus órdenes por “administradores”.

La vida de estos “administradores” con altibajos de progreso continuó hasta la época emancipadora, pasando del dominio español a depender de la Junta de Buenos Aires, a adherirse los Cabildos de pueblos al movimiento revolucionario de Mayo.

Al culminar el año 1631 solamente San Ignacio y Nuestra Señora de Loreto permanecían en el Guayrá. Las demás reducciones habían sido destruidas o directamente abandonadas por sus habitantes. El padre Antonio Ruiz de Montoya, Superior de las misiones guariñas, se encontraba frente a una decisión crucial: permanecer en el Guayrá y resistir a los ataques, o abandonar la región y asumir el fracaso del proyecto misional guayreño. El pánico en la población, la ausencia de una organización militar, sumado a la indiferencia de Asunción, Villa Rica y Ciudad Real frente al problema, terminaron por condicionar la toma de una decisión, probablemente no deseada por el padre Montoya: el abandono del proyecto guayreño y el éxodo de la población en busca de un ámbito territorial más seguro. El pánico cundió entre los indígenas ante la proximidad de las bandeiras. Durante varias semanas, 12.000 indígenas se prepararon para el éxodo. Se acondicionaron 700 balsas y las provisiones necesarias para el viaje. Se embarcaron las alhajas de las iglesias, muebles y enseres. Las familias juntaron sus pertenencias y desenterraron los huesos de sus muertos. Los 12.000 indígenas, junto con el padre Antonio Ruiz de Montoya, se despidieron de su ancestral patria guayreña y se lanzaron en las balsas al río Paranapanema, navegándolo hasta llegar al Paraná. Tres días después los bandeirantes caían sobre los abandonados pueblos de Loreto y San Ignacio. Pero otras calamidades le sobrevendrían a los guayreños en el largo trayecto. Las balsas surcaban apacibles las aguas tranquilas del río Paraná cuando, en un sitio en donde el río se estrecha, visualizaron una improvisada fortificación. Eran algunos pobladores encomenderos de Ciudad Real fuertemente armados que intentaban impedir el paso y al mismo tiempo capturar indios para sus encomiendas. La caravana se detuvo en la costa y el padre Montoya se dirigió a la fortificación a conferenciar con los encomenderos. La postura de éstos era contundente: los indios no pasarían, e incluso amenazaron de muerte al padre Montoya, quien logró escabullirse. Para el padre Montoya y los miles de guaraníes no había posibilidad de retroceder. Ordenaron las balsas en formación militar, tomaron en mano sus arcos y flechas, y continuaron desplazándose río abajo dispuestos a luchar por la libertad. Los encomenderos, al ver el estremecedor espectáculo de 12.000 personas navegando en el río entonando cánticos y plegarias a viva voz, con la imagen de la venerada Virgen de Loreto como guía, quedaron atónitos y simplemente dejaron la vía libre a los guayreños. A los pocos kilómetros se hallaron ante las cascadas del Guayrá (hoy cubiertas por el lago de Itaipú). Durante cinco días, los indígenas recorrieron casi veinte leguas cargando por tierra todo su equipaje. Para aminorar la carga se lanzaron a las cascadas trescientas balsas con la intención de recogerlas más abajo, pero todas quedaron destruidas; un hecho que decepcionó y desalentó a los emigrados. Durante el trayecto por la selva los misioneros fueron víctimas de indios salvajes, fieras y alimañas. Salvado el tramo de las cascadas, se encontraron con que faltaban balsas. A esto se sumó la incorporación de 2000 guaraníes más que llegaron con el padre Pedro Espinosa, huyendo del ataque bandeirante a la reducción de Los Ángeles del Tayaoba. Al tiempo los alimentos comenzaron a escasear y faltaban también en el lugar árboles adecuados para construir nuevas balsas. Aun así, se comenzaron a elaborar canoas y balsas muy precarias. Mientras transcurría el tiempo empezó a notarse la falta de alimentos. Muchos se internaban en la selva en búsqueda de comestibles y no volvían más, otros labraban el suelo y plantaron semillas. Unos cuantos, por sus propios medios, se lanzaron al río en frágiles embarcaciones, motivo por el cual un gran número de guaraníes pereció ahogado en las aguas del Paraná. Las cartas que se habían enviado a las reducciones del sur antes de la partida pidiendo socorro nunca habían llegado a destino, de manera que los demás pueblos misioneros ignoraban el drama que se vivía en el Guayrá. Parte navegando y parte a pie por la costa, los guayreños llegaron hasta la desembocadura del río Yabebirí en el Paraná. Llegaron 4000 indios, 7000 habían perecido en la desesperación del éxodo. Los sobrevivientes, luego de acampar y reponerse durante algunas semanas en las costas del Yabebirí, refundaron las reducción de San Ignacio Miní y la de Nuestra Señora de Loreto. Desaparecidas las reducciones del Guayrá, los bandeirantes se encaminaron, a fines del año 1637, hacia las prósperas reducciones del Tapé. En el mes de diciembre del año 1637 una bandeira comandada por Raposo Tavares cae violentamente sobre la fronteriza reducción de Jesús María, destruyéndola totalmente y capturando a sus habitantes. Los que logran huir junto con los habitantes de la cercana reducción de San Cristóbal, se repliegan hacia el pueblo de Santa Ana, y todos a la vez se repliegan más al occidente, hacia la reducción de Natividad. Esta determinación de abandonar los pueblos más orientales y establecer la línea de frontera en el río Igay había sido tomada en una reunión realizada en Santa Ana, de la que participaron el Superior, padre Antonio Ruiz de Montoya, los curas de los pueblos y los principales caciques. También se decidió que los pueblos más expuestos a los ataques debían ser abandonados y quemados.

Esto provocó el pánico en la población, que emigraba descontroladamente buscando la protección de la costa occidental del río Uruguay. El padre Provincial Diego de Boroa, que llegaba a la región en aquellos momentos, se encontró con grupos de indígenas que huían despavoridos de sus pueblos. Entonces ordenó el regreso inmediato de todos y dio a conocer al padre Montoya su decisión de permanecer en la región y enfrentar a los bandeirantes. Aún así, varios caciques de las reducciones de Candelaria y Mártires tomaron la decisión, por propia voluntad, de abandonar sus pueblos y trasladarse a las reducciones del Paraná. Otros grupos prefirieron abandonar los pueblos e internarse en las zonas selváticas. Las incursiones bandeirantes se volvían cada vez más agresivas, mientras que los habitantes de los pueblos se hallaban desarmados e indefensos. El padre Provincial Diego de Boroa comprendió el sentido realista del padre Montoya y decidió el abandono de todos los pueblos ubicados entre el río Uruguay y el Igay. El éxodo se realizó en forma planificada y ordenada, con la finalidad de prevenirse de los desastres que habían ocurrido durante el éxodo del Guayrá. Algunos grupos se trasladaron y se establecieron en reducciones que ya estaban asentadas entre los ríos Paraná y Uruguay. Otros pueblos organizaron su traslado del siguiente modo: primero partían los hombres hábiles para el trabajo, quienes cruzaban el Uruguay, buscaban el sitio para la nueva reducción, labraban la tierra, construían provisoriamente el pueblo, y luego retornaban a buscar a los demás habitantes. Otros grupos dispersos de diverso origen fundaron reducciones totalmente nuevas, como la de los Santos Mártires del Japón. Para finales del año 1638 todos los pueblos del Tapé habían sido trasladados y ubicados en el estrecho espacio comprendido entre los ríos Paraná y Uruguay, en lo que hoy es la provincia argentina de Misiones. Terminado el éxodo se organizó una expedición al Tapé, dirigida por los padres Francisco Jiménez, Felipe Viver, Antonio Bernal, Gaspar Serqueira, Pedro Mola, Antonio Palermo, Pablo Benavídez, Adriano Formoso y Pedro Romero, con la finalidad de buscar a aquellos indígenas que se habían ocultado en los montes durante los ataques bandeirantes.